Seit dem Bundesliga-Aufstieg 1978/79 spielt Bayer 04 ohne Unterbrechung im deutschen Fußball-Oberhaus. Fünfmal stand für die Werkself am Saisonende der zweite Platz zu Buche.
Bereits viermal hat Bayer 04 das Finale im nationalen Cup-Wettbewerb im Berliner Olympiastadion erreicht. 1993 gewann die Werkself den Titel durch einen 1:0-Erfolg gegen die Amateure von Hertha BSC. Die weiteren Endspiele gingen verloren, 2002 mit 2:4 gegen Schalke 04, 2009 mit 0:1 gegen Werder Bremen und 2020 mit 2:4 gegen Bayern München.
In der Saison 1987/88 gewann Bayer 04 zum bislang einzigen Mal den europäischen Klub-Wettbewerb, damals noch unter dem Namen UEFA-Cup. Gegen Espanyol Barcelona ging das Final-Hinspiel mit 0:3 verloren, im Rückspiel egalisierte die Mannschaft von Cheftrainer Erich Ribbeck das Gesamtergebnis - und holte nach dem Elfmeterschießen den Pokal.