El derbi contra FC Colonia se disputará en la jornada 12 (15-16 de diciembre) al otro lado del Rin y la siguiente semana llegará el gran partido en casa contra Bayern de Múnich (18-21 de diciembre) antes de la pausa de invierno. La acción de la liga regresará el primer fin de semana de enero. El Werkself estará fuera contra Eintracht Frankfurt (2-4 de enero). La primera mitad de la campaña terminará para Leverkusen con un duelo en casa ante Borussia Dortmund el 19-20 de enero.
Jornada 1, 18-21/09 (Segunda mitad: 22-25/01/2021)
VfL Wolfsburg – Bayer 04
Jornada 2, 25-28/09 (Segunda mitad: 29/01-1/02/2021)
Bayer 04 – RB Leipzig
Jornada 3, 2-4/10 (Segunda mitad: 5-8/02/2021)
VfB Stuttgart – Bayer 04
Jornada 4, 16-19/10 (Segunda mitad: 12-15/02/2021)
1. FSV Mainz 05 – Bayer 04
Jornada 5, 23-26/10 (Segunda mitad: 19-22/02/2021)
Bayer 04 – FC Augsburg
Jornada 6, 30/10-2/11 (Segunda mitad: 26/02-1/03/2021)
SC Freiburg – Bayer 04
Jornada 7, 6-8/11 (Segunda mitad: 5-8/03/2021)
Bayer 04 – Borussia Mönchengladbach
Jornada 8, 20-23/11 (Segunda mitad: 12-15/03/2021)
DSC Arminia Bielefeld – Bayer 04
Jornada 9, 27-30/11 (Segunda mitad: 19-21/03/2021)
Bayer 04 – Hertha BSC
Jornada 10, 4-7/12 (Segunda mitad: 3-5/04/2021)
FC Schalke 04 – Bayer 04
Jornada 11, 11-13/12 (Segunda mitad: 9-12/04/2021)
Bayer 04 – TSG Hoffenheim
Jornada 12, 15-16/12 (Segunda mitad: 16-18/04/2021)
1. FC Köln – Bayer 04
Jornada 13, 18-21/12 (Segunda mitad: 20-21/04/2021)
Bayer 04 – FC Bayern München
Jornada 14, 2-4/01/2021 (Segunda mitad: 23-26/04/2021)
Eintracht Frankfurt – Bayer 04
Jornada 15, 8-11/01/2021 (Segunda mitad: 7-10/05/2021)
Bayer 04 – SV Werder Bremen
Jornada 16, 15-17/01/2021 (Segunda mitad: 15/05/2021)
FC Union Berlin – Bayer 04
Jornada 17, 19-20/01/2021 (Segunda mitad: 22/05/2021)
Bayer 04 – Borussia Dortmund
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Tras comenzar la Europa League con tres victorias, el Werkself sufrió su primera derrota europea de la temporada al caer por 0-1 ante el Olympique de Marsella. En una primera parte con pocas ocasiones, el conjunto rojinegro fue ganando el control del juego con el paso de los minutos, pero no pudo traducirlo en goles. Miguel Gutiérrez fue quien más cerca estuvo de adelantar al Bayer 04 con un disparo al larguero. En la segunda mitad, los franceses mostraron su eficacia y marcaron por medio de Amine Gouiri tras un contragolpe (77’). El Werkself se volcó en ataque hasta el pitido final, pero no consiguió responder.
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