Nacido en Madrid, Mario Hermoso se unió a la cantera del Real Madrid a la edad de diez años. Pasó por todas las categorías inferiores del club campeón de la Liga de Campeones y en 2015 y su buen hacer le llevó al filial, el Real Madrid Castilla. Posteriormente, fue cedido por un año al Real Valladolid, club de Segunda División en el que debutó como profesional. En la temporada 2016/17, Hermoso jugó con regularidad en el filial del Real Madrid antes de que su larga etapa en el Real Madrid llegara a su fin al final de la temporada, por una buena razón deportiva.
En verano de 2017, Hermoso dio el salto a Primera División, la predecesora de la actual LaLiga. A partir de entonces, jugó en el Espanyol de Barcelona y debutó en liga el 9 de septiembre de 2017, precisamente en el derbi ante el FC Barcelona. Con 54 partidos de liga en dos temporadas, Hermoso se convirtió rápidamente en un habitual de la máxima categoría del fútbol español, y también disputó su primera de sus cinco apariciones con la selección española durante este tiempo.
Las actuaciones de Hermoso en el Espanyol y en la selección llamaron la atención del Atlético de Madrid, que finalmente lo trajo de vuelta a la capital en el verano de 2019. El zurdo de 1,84 metros pasó cinco exitosos años con los rojiblancos, con los que se proclamó campeón de liga española en 2021 y disputó 29 partidos de Liga de Campeones.
Hermoso también se enfrentó al Werkself en cuatro ocasiones durante su etapa en el Atlético. Los resultados de los partidos en las fases de grupos de la Liga de Campeones 2019/20 y 2022/23: una victoria, un empate y dos derrotas. Hermoso fue titular en los cuatro partidos.
Por cierto, hasta la fecha no ha jugado más partidos oficiales contra ningún otro club extranjero que contra su nuevo club, el Leverkusen, doble campeón alemán...
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