El nuevo entrenador de Bayer 04, Gerardo Seoane, dará la bienvenida a su plantilla para comenzar la pretemporada el 5 de julio con el calendario de la liga alemana listo. El equipo debutará contra la sorpresa de la temporada pasada: Union Berlin. Más tarde enfrentará a Borussia Mönchengladbach, FC Augsburg y Borussia Dortmund.
El primer encuentro contra Bayern de Múnich, campeón actual, se dará a mediados de octubre, en la octava jornada, para que una semana después los rojinegros disputen el Derbi ante FC Colonia (22-24 de octubre).
Bayer 04 finalizó 2021 con un partido fuera de casa frente a SC Freiburg justo antes de Navidad. Después de un descanso de tres semanas, la liga volverá el fin de semana del 7 al 9 de enero con el partido en casa contra Union Berlin. El último duelo de la temporada para el Werkself es el 14 de mayo.
Jornada 1, 14-15/ 08 (Juego de vuelta 7-9/01/22)
Unión Berlín vs Bayer 04
Jornada 2, 20-22/ 08 (Juego de vuelta: 14-16/ 01/ 22)
Bayer 04 vs Borussia Mönchengladbach
Jornada 3, 27-29/ 08 (Juego de vuelta: 21-23/ 01/ 22)
FC Augsburgo vs Bayer 04
Jornada 4, 11-12/ 09 (Juego de vuelta: 4-6/ 02/ 22)
Bayer 04 vs Borussia Dortmund
Jornada 5, 17-19/ 09 (Juego de vuelta: 11-13/ 02/ 22)
VfB Stuttgart vs Bayer 04
Jornada 6, 24-26/ 09 (Juego de vuelta: 18-20/ 02/ 22)
Bayer 04 vs FSV Mainz 05
Jornada 7, 1-3/ 10 (Juego de vuelta: 25-27/ 02/ 22)
Arminia Bielefeld vs Bayer 04
Jornada 8, 15-17/ 10 (Juego de vuelta: 4-6/ 03/ 22)
Bayer 04 vs Bayern de Múnich
Jornada 9, 22-24/ 10 (Juego de vuelta: 11-13/ 03/ 22)
FC Colonia vs Bayer 04
Jornada 10, 29-31/ 10 (Juego de vuelta: 18-20/ 03/ 22)
Bayer 04 vs VfL Wolfsburgo
Jornada 11, 5-7/ 11 (Juego de vuelta: 1-3/ 04/ 22)
Hertha BSC vs Bayer 04
Jornada 12, 19-21/ 11 (Juego de vuelta: 8-10/ 04/ 22)
Bayer 04 vs VfL Bochum
Jornada 13, 26-28/ 11 (Juego de vuelta: 16-17/ 04/ 22)
RB Leipzig vs Bayer 04
Jornada 14, 3-5/ 12 (Juego de vuelta: 22-24/ 04/ 22)
Bayer 04 vs SpVgg Greuther Fürth
Jornada 15, 10-12/ 12 (Juego de vuelta: 29-30/ 04/ 22)
Eintracht Frankfurt vs Bayer 04
Jornada 16, 14-15/ 12 (Juego de vuelta: 6-8/ 05/ 22)
Bayer 04 vs TSG Hoffenheim
Jornada 17, 17-19/ 12 (Juego de vuelta: 14/ 05/ 22)
SC Freiburg vs Bayer 04
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